Untersuchungen beim familiären Mittelmeerfieber (FMF)
Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Werner Andler
Prof. Dr. med. Elisabeth Gödde
Dr. med. Thomas Berger
Dr. rer. nat. Frank Austrup
Ziele:
Ermittlung der Inzidenz und Evaluation der epidemiologischen Charakteristika und der Genetik molekulargenetisch definierter Hereditärer Periodischer Fiebersyndrome
Studiendauer: Beginn 07/2003 bis voraussichtlich 06/2006
Hintergrund:
Die Hereditären Periodischen Fiebersyndrome (HPF) umfassen eine sowohl klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die charakterisiert ist durch intermittierende selbstlimitierende Fieberepisoden mit multisystemischer Entzündungsreaktion und stets negativen mikrobiologischen Befunden bei im Intervall gesunden Patienten. Eine Zuordnung der einzelnen Patienten erfolgt im Wesentlichen durch ihre Symptomatik und molekulargenetische Analyse. Aufgrund der hohen Rate an heterozygoten Anlageträgern beim familiären Mittelmeerfieber (z.B.16,4% der türkischen Bevölkerung) sowie einem oftmals hohen Grad an Verwandtenehen sollte hier, beim Vorliegen entsprechender Fieberintervalle mit z.B. Bauch- und oder Gelenkschmerzen, frühzeitig eine molekulargenetische Untersuchung erfolgen.
Genetik: Die Fortschritte in der Molekulargenetik der HPF, erlauben inzwischen eine Sicherung des diagnostischen Spektrums. Es liegen Mutationen im MEFV Gen beim FMF, im Mevalonatkinasegen beim HIDS, im TNF-Rezeptor-Superfamilie-1A-Gen beim TRAPS und im "Cold autoinflammatory syndrome 1-Gen" beim MWS, FCAS und CINCA zugrunde. Die hieraus resultierenden Funktionsbeeinträchtigungen der durch diese Gene kodierten Proteine (Pyrin beim FMF, Mevalonatkinase beim HIDS, Typ-1-Rezeptor beim TRAPS und Cryopyrin bei CIAS-1 assoziierten Syndromen) führen u.a. zu einer Störung der Zytokinbalance. Die genaue Pathogenese ist Gegenstand der aktuellen Forschung. Es gibt bereits Erkenntnisse zu Stoffwechselwegen, die einigen HPFs gemeinsam sind.
Klinik, Therapie, Prognose: HPF persistieren lebenslang und können mit Komplikationen wie v.a. Amyloidosen einhergehen. Ihre Prognose und das therapeutische Ansprechen sind im Einzelfall sehr unterschiedlich. So hat sich für FMF als Behandlung seit Jahrzehnten Colchizin bewährt. Neben den Steroiden und den nichtsteroidalen Antirheumatika werden neue Immunsuppressiva (z.B. Etanercept) in die Behandlung einbezogen. Nicht immer stehen geeignete Medikamente zur Verfügung.
Fragestellungen:
Primär: Bestimmung der Inzidenz für HPF im Kindesalter
Sekundär: Charakterisierung der molekulargenetischen Mutationen
Vorhaben:
Seit 07/2003 werden bundesweit Kinder mit neudiagnostizierten HPF über eine ESPED-Umfrage nach unten genannter Falldefinition gemeldet und ausgewertet. Um diese Inzidenzdaten durch ein zweites unabhängiges Erfassungssystem über eine Capture-Recapture-Berechnung zu validieren, erfolgt diese retrospektiv und prospektiv angelegte Datenerhebung zur Inzidenz von HPF innerhalb der molekulargenetischen Laboratorien.
Falldefinition: Patient £ 16 Jahre mit rezidivierenden Fieberschüben >38,5 ° C.
Nachweis krankheitsassoziierter Genmutationen
Zur Genetik des familiären Mittelmeerfiebers (OMIM-Nr.: 249100)
Beim familiären Mittelmeerfieber handelt es sich um eine autosomal rezessive, erbliche Erkrankung; in wenigen Fällen wurde auch ein dominanter Erbgang beschrieben, welcher möglicherweise jedoch aufgrund der relativ hohen Inzidenz homozygoter Anlageträger (ca. 1:150 in der türkischen Bevölkerung) eine sogenannte Pseudodominanz darstellt. Verantwortliches Gen ist das MEFV-Gen (Marenostrin, Pyrin), welches auf dem Chromosom 16p13 lokalisiert ist. Das Gen besteht aus 10 Exons mit 781 Codons. In der "Human Genome Mutation Database" sind zur Zeit 32 verschiedene, Mittelmeerfieber verursachende Mutationen aufgeführt. In den betroffenen Bevölkerungsgruppen (wie z.B. Türken, Araber u.a.) dominieren jedoch vor allem 5 Mutationen, welche für ca. 75%-80% der FMF-Fälle verantwortliche sind. Durch eine vererbte Punktmutation (Austausch einer DNA-Base) ändert sich an der resultierenden Stelle des Proteins eine Aminosäure. Mittelmeerfieber relevante Mutationen wie z.B. V726A, M694V, M694I, M680I und E148Q liegen fast alle auf den Exonen 2 und 10 und bedingen Veränderungen in bestimmten Domänen des resultierenden Proteins (Hot-Spot Mutationen). Durch eine komplette Sequenzierung des MEFV-Gens inklusive der Exon-Intron Bereiche können in ca 80%-85% der Patienten mit klinisch gesichertem Mittelmeerfieber relevante Mutationen gefunden werden. Vermutet wird, dass andere Gene und/oder regulatorische Gensequenzen bei den nicht geklärten Fällen hierfür verantwortlich sind. Durch eine Sequenzierung werden oftmals sogenannte Polymorphismen gefunden, Veränderungen der DNA ohne Bezug zur tatsächlichen Erkrankung. Hier kommt es auf die sorgfältige Interpretation der gefundenen Veränderungen an, die tatsächliche Relevanz der Befunde klarzustellen.
Mit der zielgenauen Untersuchung von 12 Hauptmutationen des MEFV-Gens werden 95% bis 99% der durch Sequenzierung ermittelten Mutationsträger ebenfalls identifiziert, so dass die Untersuchung dieser 12 Mutationen besonders hilfreich in der molekularen Diagnostik des Mittelmeerfiebers ist.
Aufgrund der hohen Anlageträgerschaft in manchen Bevölkerungsgruppen ist es wichtig, die genetischen Befunde eng mit den klinischen Daten zu betrachten. Eine genetische Diagnostik des FMF kann somit den klinischen Befund unterstützen; als reine Ausschlussdiagnostik kann eine genetische Untersuchung hier nicht dienen.
Je nach ethnischer Zugehörigkeit der Patienten ist die Mutations-Anlageträgerschaft in der Durchschnittsbevölkerung unterschiedlich hoch (z.B. Armenien: 37%, Türkei 16,4%). Verwandtenehen sind in diesen häufig betroffenen Bevölkerungsgruppen von immenser genetischer Bedeutung. Gerade bei Verwandtenehen kommen besonders häufig rezesive Erkrankungen, wie das Mittelmeerfieber, zum Tragen und sollten bei auffälliger Anamnese untersucht werden.
Entsprechend der ethnischer Zugehörigkeit der FMF-Patienten findet man ein vorherschendes Mutationsspektrum. Die FMF-relevante Mutation M694V wird bei türkischen Patienten in ca. 45% der Fälle identifiziert, bei den arabischen Bevölkerungsgruppen in ca. 20% der Fälle.
Bei klinisch betroffenen FMF-Patienten kann die Mutationsanalyse zudem wertvolle Hinweise zur möglichen Prognostik des Krankheitsverlaufes liefern. So findet man in ca. 50% der Patienten mit klinisch gesichertem FMF bei der Mutationskombination M694I / M680I im Krankheitsverlauf eine Amyloidose. Auf der anderen Seite zeigte sich in Studien, dass keiner der FMF-Patienten mit homozygoter E148Q Mutation eine Amyloidose entwickelte. Eine Mutationsanalytik bei betroffenen Patienten ist somit nicht nur geeignet, die klinisch diagnostizierte Erkrankung genetisch zu bestätigen, sondern auch eine Einschätzung zum möglichen Krankheitsverlauf zu liefern.